起点 · 组胺
天然激动剂，pKa ≈ 9.8（生理 pH 下高度质子化）；激活 H₂ 受体促进胃酸分泌
第 1 步 · 胍类似物
用强碱性胍基替换氨基，仍为激动剂；pKa 过高（≈ 13），生理下几乎完全带正电
第 2 步 · 硫脲
降低碱性（pKa ≈ 8），开始出现拮抗活性，但药效弱、代谢不稳
第 3 步 · 氰胍
引入强吸电子氰基，pKa 降至 ≈ 0.4；生理 pH 下中性为主，成功翻转为拮抗剂
1976 · Tagamet 上市
首个 H₂ 受体拮抗剂，革命性治疗胃溃疡；pKa 调控策略的经典范例
核心策略 — 通过吸电子基团（–CN）降低碱性氮的 pKa，让药物在生理 pH 7.4 下从"带电"翻转为"中性"。
药理学意义 — 带电状态决定药物与受体的结合模式：阳离子触发激活，中性占据位点但不激活 → 拮抗。